AlphaFold2原理：注意力机制取代卷积网络，预测准确性提升超30%

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最近，DeepMind开源AlphaFold2，让学术圈再一次沸腾了。

这意味着，对于普通研究人员而言曾需要花几年时间才能破解的蛋白质结构，现在用AlphaFold2几小时就能算出来了！

那么，如此厉害的AlphaFold2究竟如何做到的呢？

DeepMind团队已经将它的详细信息在《Nature》上公开发表。

现在，就让我们来看看AlphaFold2的魔法是怎么实现的吧。

卷积消失了，Attention来了

论文中，研究人员强调AlphaFold2是一个完全不同于AlphaFold的新模型。

的确，它们使用的模型框架都不一样，这也是AlphaFold2准确性能够突飞猛进的主要原因。

此前AlphaFold中所有的卷积神经网络，现在都被替换成了Attention。

为什么要这样做呢？

我们首先要了解一下AlphaFold的工作原理：

它主要是通过预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离分布，以及连接它们的化学键之间的角度，然后将所有氨基酸对的测量结果汇总成2D的距离直方图。

然后让卷积神经网络对这些图片进行学习，从而构建出蛋白质的3D结构。

但这是一种从局部开始进行预测的方式，很有可能会忽略蛋白质结构信息的长距离依赖性。

而Attention的特点刚好可以弥补这一缺陷，它是一种模仿人类注意力的网络架构，可以同时聚焦多个细节部分。

这样可以使得框架预测的结果更加全面、准确。

在CASP13中，AlphaFold预测的准确性还只有不到60分。

但是在CASP14中AlphaFold2就将准确性直接拔高到了92.4/100。

图网络+Attention

具体来看，AlphaFold2主要利用多序列比对（MSA），把蛋白质的结构和生物信息整合到了深度学习算法中。

它主要包括两个部分：神经网络EvoFormer和结构模块（Structure module）。

在EvoFormer中，主要是将图网络 （Graph networks）和多序列比对 （MSA）结合完成结构预测。

图网络可以很好表示事物之间的相关性，在这里，它可以将蛋白质的相关信息构建出一个图表，以此表示不同氨基酸之间的距离。

研究人员用Attention机制构建出一个特殊的“三重自注意力机制（Triangular self-attention）”，来处理计算氨基酸之间的关系图。

然后，他们将这一步得到的信息与多序列比对结合。

多序列比对主要是使相同残基的位点位于同一列，暴露出不同序列之间的相似部分，从而推断出不同蛋白质在结构和功能上的相似关系。

计算出的氨基酸关系与MSA进行信息交换，能直接推理出空间和进化关系的配对表征。

预测所有原子的3D结构

架构的第二部分是一个结构模块 （Structure Module），它的主要工作是将EvoFormer得到的信息转换为蛋白质的3D结构。

在这里，研究人员同样使用了Attention机制，它可以单独计算蛋白质的各个部分，称为“不变点注意力（invariant point attention）”机制。

它以某个原子为原点，构建出一个3D参考场，根据预测信息进行旋转和平移，得到一个结构框架。

然后Attention机制会对所有原子都进行预测，最终汇总得出一个高度准确的蛋白质结构。

此外，研究人员还强调AlphaFold2是一个“端到端”的神经网络。

他们会反复把最终损失应用于输出结果，然后再对输出结果进行递归，不断逼近正确结果。

这样做既能减少额外的训练，还能大幅提高预测结构的准确性。

为破解蛋白质折叠谜题带来希望

Alphafold2的出现，能更好地预判蛋白质与分子结合的概率，从而极大地加速新药研发的效率。

此次Alphafold2开源，将进一步推动科学界前进。

据了解，目前DeepMind已经与瑞士的一些研究团队合作，通过预测蛋白质结构开展药物方面的研究。

事实上，研究Alphafold2预测程序本身，也为探索蛋白质结构折叠原理带来了希望。

芝加哥大学的计算生物学家Jinbo Xu就表示：

这些工具的开源，意味着科学界能够在此基础上开发出更加强大的软件。

论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2_reference.pdf

补充材料：
https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-021-03819-2/MediaObjects/41586_2021_3819_MOESM1_ESM.pdf*